Блокаторы кальциевых каналов продлевают жизнь. Антагонисты кальция: список препаратов, действие, показания. Ишемическая болезнь сердца
Кальциевые каналы L-типа, выявляемые в плазматической мембране, структурно отличаются от каналов высвобождения кальция в саркоплазматическом ретикулуме. Обе мембраны содержат АТФ-зависимые кальциевые насосы, которые, хотя и регулируются по-разному, являются членами семейства АТФаз ионных насосов, которые также включают натриевый насос. Основная система, транспортирующая из цитозоля во внеклеточное пространство, это Na+-Ca2+ обменник, который не имеет эквивалента в саркоплазматическом ретикулуме. В отличие от плазматической мембраны, где поток кальция генерирует электрический ток, мембрана саркоплазматического ретикулума содержит неселективные анионные каналы, которые нейтрализуют перенос заряда, ассоциированный с трансмембранным движением кальция.
Ионные каналы плазматической мембраны, которые обычно именуются по переносимым ионам, являются олигомерами, содержащими до 5 субъединиц. Ионы проходят гидрофобную сердцевину двухслойной мембраны через ионоселективные поры, содержащиеся в пределах больших протеинов.
Альфа- и c-субъединицы натриевых и кальциевых каналов, а также калиевый канал замедленной ректификации состоят из четырех доменов, каждый из которых содержит шесть а-спиральных трансмембранных сегментов. «Поры» каналов состоят из а-спиральных трансмембранных сегментов S5 и S6 и промежуточной последовательности аминокислот. Трансмембранные сегменты S4, богатые положительно заряженными аминокислотами, представляют собой «воль- тажные сенсоры», которые открывают канал в ответ на деполяризацию мембраны. Несколько классов ионных каналов инактивируются внутриклеточной пептидной цепью, связывающей домены III и IV, которые в деполяризированной клетке подвергаются конформационному изменению, чтобы создать «инактивационную частицу», блокирующую внутреннее отверстие поры. Четыре домена, большинства натриевых и кальциевых каналов плазматической мембраны связаны ковалентно в один большой протеин, тогда как домены калиевых каналов замедленной ректификации, которые также функционируют как тетрамеры, ковалентно не связаны.
Существует несколько классов кальциевых каналов плазматической мембраны. В сердце наиболее важными являются кальциевые каналы L-типа, названные так вследствие их относительно долго сохраняющегося открытия. Эти каналы связывают известные классы блокаторов кальциевых каналов и их иногда называют дигидропиридиновыми рецепторами вследствие высокой аффинности к связыванию с этим классом блокаторов кальциевых каналов. Второй класс кальциевых каналов, которые называются каналами Т-типа, открывается лишь транзиторно; эти каналы играют важную роль в синоатриальном узловом пейсмейкере, но они практически отсутствуют в работающих миоцитах желудочков. Содержание каналов Т-типа увеличивается в гипертрофированном сердце, где они, как считается, принимают участие в пролиферативном сигналировании.
В сердце содержится даже большее разнообразие калиевых каналов. Они включают калиевые каналы замедленной ректификации, которые проявляют ректификацию наружу. Последний термин имеет отношение к способности этих каналов открываться в ответ на мембранную деполяризацию, которая генерирует электрический ток, восстанавливающий потенциал покоя. Другой класс калиевых каналов, обозначаемый как каналы ректификации внутрь, открыт, когда клетка в состоянии покоя, но закрывается в ответ на деполяризацию; закрытие этих каналов удлиняет потенциал действия сердца и способствует характерной фазе плато. Основные субъединицы калиевых каналов ректификации внутрь меньшие, чем субъединицы калиевых каналов замедленной ректификации, и состоят из участков, гомологичных а-спиральным трансмембранным сегментам S5 и S6 и промежуточной последовательности аминокислот, которые отвечают области поры больших доменов каналов.
Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Блокаторы кальциевых каналов
Большая часть российского рынка блокаторв кальциевых каналов формируется за счет импортных. Потребности в циннаризине и нифедипине почти полностью удовлетворяются за счет импорта.
Механизм действия блокаторов кальциевых каналов
Ионы кальция необходимы для поддержания работы сердца. Поступая в клетку, ионы кальция активизируют обменные процессы, повышают потребление кислорода, вызывают сокращение мышц, увеличивают возбудимость и проводимость. В клетку ионы Са 2+ попадают через ион-слективные кальциевые каналы, которые находятся в фосфолипидной мембране клеток сердца. Мембрана отделяет цитоплазму от межклеточной среды. Все Са 2+ -каналы делятся на две большие группы: потенциалзависимые и рецепторуправляемые. В свою очередь, в зависимости от проводимости, времени жизни в открытом состоянии, скорости активации или инактивации, потенциалзависимые Са 2+ -каналы делятся на четыре типа: дигидропиридинчувствительные Са 2+ -каналы L-типа, Са 2+ -каналы Т-, N- и Р-типа. В сердечно-сосудистой системе находятся кальциевые каналы L-типа, которые регулируют вход кальция в гладкомышечные волокна и непосредственно влияют на процесс сокращения. При активации каналы образуют мгновенные ион-селективные поры, через которые ионы Са 2+ проникают внутрь клетки по направлению градиента концентрации. Это приводит к возникновению разницы потенциалов, который измеряется как мембранный потенциал между цитоплазмой и межклеточной жидкостью. Движение ионов в клетку и из клетки возвращает мембранный потенциал к исходному уровню.
При повышенной нагрузки на сердце, компенсаторные механизмы не справляются с перегрузкой и развивается острая недостаточность сердца. При этом в сердечной мышце происходит избыточное накопления внутри клеток ионов натрия и кальция, нарушения синтеза макроэргических соединений, закисления внутриклеточной среды с последующим нарушением процессов сокращения и расслабления сердечного мышечного волокна. Это ведет к снижению силы и скорости сокращения сердечной мышцы, увеличению остаточного систолического объема и диастолического давления, расширению полостей сердца. А так как сокращение гладкомышечных клеток сосудов зависит от концентрации Са 2+ в цитоплазме, то если подавить трансмембранный вход Са 2+ и его количество в цитоплазме клетки, то ее готовность к сокращению уменьшатся. Критическое повышение внутриклеточного Са 2+ может приводить к повреждению клетки и ее гибели вследствие чрезмерной ее активации при недостаточном энергетическом обеспечении.
Блокаторы кальциевых каналов (БКК) уменьшают поступление Са 2+ через кальциевые L–каналы. Механизи действия блокаторов кальциевых каналов основан на том, что они не вступают в какой–либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют их , но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы , N1 и N2 – открытые каналы ) , и изменяя, таким образом, кальциевый ток.
В результате этого уменьшается нагрузка на миокард и снижается тонус гладких мышц артерий (сосудорасширяющий эффект), снижается повышенное артериальное давление, изменяется формирование потенциала действия (воздействуют на проводящую систему сердца, нормализуя сердечный ритм), уменьшается агрегация тромбоцитов (снижается риск тромбообразования) снижается общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). Поэтому блокаторы кальциевых каналов находят широкое применение в современной медицине.
Блокаторы кальциевых каналов или селективные антагонисты кальция - это группа препаратов, которые первоначально предназначались для лечения стенокардии. Первый препарат этой группы - верапамил, являющийся производным хорошо известного папаверина, - был синтезирован в Германии в 1962 году. С конца 60-х - начала 70-х годов прошлого века было установлено, что блокаторы кальциевых каналов оказывают не только антиангинальное действие, но и способны снижать системное артериальное давление. С тех пор антагонисты кальция стали широко применять в лечении артериальной гипертензии (устойчивое высокое артериальное давление). Блокатры кальциевых каналов также хорошо проникают в ткань мозга, и ограничивают вход ионов кальция в нервные клетки, что приводит к тому, что блокируются кальцийзависимые механизмы гибели нейронов (так называемого апоптоза) при острой церебральной ишемии. В этом проявляется нейропротективное действие блокаторов кальциевых каналов.
Основными показаниями к применению блокаторов кальциевых каналов являются:
Сфера применения БКК не ограничивается кардиологией и ангионеврологией. Есть и другие, более «узкие» и менее известные показания к назначению данных препаратов. К их числу относится профилактика холодового бронхоспазма, а также лечение заикания, поскольку рассматриваемые препараты устраняют спастическое сокращение диафрагмы. Циннаризин обладает антигистаминными свойствами и может применяться при аллергических реакциях немедленного типа - кожном зуде, крапивнице. Нужно отметить, что в последнее время БКК в связи с их нейропротективными и психотропными свойствами используют в комплексном лечении болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, старческого слабоумия, алкоголизма.
Перечислим важнейшие фармакологические эффекты данных препаратов в сфере кардиогемодинамики:
У различных БКК фармакологические свойства выражены неодинаково. Рассматриваемые средства делятся на 4 основные группы с несколько различающимися гемодинамическими эффектами:
Подгруппа дигидропиридинов делится на 3 поколения препаратов. Каждое последующее поколение превосходит предыдущее по эффективности, безопасности и фармакокинетическим параметрам.
Классификация блокаторов кальциевых каналов.
| Подгруппа | Препараты | Краткая характеристика |
| Дигидропиридины | I поколение: Нифедипин короткого действия, Нифедипин ретард (длительного действия) поколение: Нифедипин GITS (непрерывного действия), Фелодипин поколение: Амлодипин, Лацидипин, Нимодипин | У данных препаратов преобладает влияние на гладкие мышцы сосудов, они меньше влияют на проводящую систему сердца и на сократимость миокарда; нимодипин (нимотоп) отличается тем, что оказывает преимущественное расширяющее влияние на сосуды головного мозга, и применяется при нарушениях мозгового кровообращения |
| Фенилалкиламины | Верапамил, Верапамил ретард | Сильно выражено влияние на проводящую систему сердца, а именно на синусовый узел, где деполяризация клеточных мембран зависит от входа ионов кальция, и на предсердно-желудочковый узел, в котором для развития потенциала действия имеет значение вход ионов кальция и натрия. Они практически не влияют на проводящую систему желудочков, отчетливо уменьшают и сократимость миокарда, а действие на сосуды у них выражено слабо. |
| Бензотиазепины | Дилтиазем, Дилтиазем ретард | Эти препараты примерно в равной мере влияют на сердце и на сосуды, но несколько слабее, чем группа нифедипина. |
| Флунаризины | Циннаризин | В терапевтических дозах препараты данной группы оказывают расширяющее действие преимущественно на сосуды головного мозга, поэтому применяются в основном при нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, вестибулярных расстройствах. Влияние рассматриваемых БКК на сосуды других бассейнов, а также на сердце незначительно и существенного клинического значения не имеет. |
Таблица1.
По длительности антигипертензивного действия антагонисты кальция можно разделить на следующие группы:
Недостатком короткодействующих лекарственных форм является как небольшая продолжительность их действия, так и резкие перепады концентрации в крови, в результате чего повышается риск развития инсульта или инфаркта миокарда. Все блокаторы кальциевых каналов липофильны, на 90-100% всасываются в пищеварительном тракте и выводятся из организма через печень, однако по важным фармакокинетическим параметрам, таким, как биодоступность и период полужизни в плазме крови, они значительно отличаются друг от друга.
| Длительность действия | Препарат | Биодоступность, % | Период полужизни в плазме крови, ч | Время достижения максимальной концентрации в плазме крови, ч |
| Короткого действия | Верапамил | 10-30 | 4-10 | 1-2 |
| Дилтиазем | 30-40 | 2-7 | 1-2 | |
| Нифедипин | 23-30 | 2-6 | 0,6 | |
| Средней продолжительности действия | Фелодипин | 12-16 | 3-14 | 1,5 |
| Исрадипин | 17-33 | 7-8 | 1,6 | |
| Лацидипин | 3-52 | 7-8 | 1 | |
| Длительного действия | Фелодипин ретард | 12-16 | 10-36 | 2-8 |
| Верапамил ретард | 10-30 | 12 | 1-2 | |
| Нифедипин ретард | 60-75 | 12 | 4 | |
| Сверхдлительного действия | Амлодипин | 60-80 | 35-52 | 6-12 |
Источник: справочник лекарств.
Лекарственное средство должно быть эффективным, иметь как можно меньше побочных эффектов и наилучшим образом справляться с заболеваниями. Если препарат удовлетворяет всем требованиям, которые к нему предъявляются, тогда он считается качественным.
Все блокаторы кальциевых каналов обладают достаточным количеством побочных эффектов, поэтому при выборе данного лекарственного средства необходимо быть очень внимательным, чтобы не было противоположного эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов следует применять систематически поэтому к ним предъявляют определенные требования:
Блокаторы кальциевых каналов удовлетворяют поставленные требования не полностью, каждый препарат имеет свои преимущества и недостатки, которые необходимо тщательно проанализировать прежде, чем назначать какой-либо препарат. В таблице 3 дана сравнительная характеристика наиболее распространенных блокаторов кальциевых каналов, используемых в клинической практике. Основные принципы, которыми необходимо руководствоваться при назначении данных препаратов, приведены в таблице 4. Однако при лечении необходимо учитывать все факторы, которые могут оказывать неблагоприятный эффект особенно индивидуальную непереносимость данного препарата и все сопутствующие заболевания.
Сравнительная характеристика препаратов блокаторов кальциевых каналов.
| Препарат | Недостатки | Преимущества |
| Нифедипин | Побочных эффектов намного больше, чем у других
блокаторов кальциевых каналов.
Часты симптомы связанные с вазодилатацией (ощущение приливов крови,
жжения; тахикардия, артериальная гипотензия), боли за грудиной (иногда по
типу стенокардии), что требует немедленной отмены препарата; |
Увеличивает выведение натрия и воды из
организма.
В терапевтических дозах не угнетает проводимость миокарда. Практически не обладает антиаритмической активностью. Способен быстро снижать АД, особенно при приеме под язык. Средство скорой помощи для амбулаторного купирования гипертонических кризов, снижения транзиторных подъемов АД. Высокая эффективность в отношении снижения АД, быстрота наступления эффекта и низкая стоимость сделали нифедипин практически народным лекарственным средством для лечения некоторых форм стенокардии, артериальной гипертензии и ряда сердечно-сосудистых заболеваний. |
| Амлодипин | Максимума действия амлодипина можно ожидать через неделю от начала его приема, т.к. медленно всасывается после приема внутрь и постепенно начинает действовать, то есть он непригоден для быстрого снижения АД. | Высокая биодоступность.
Длительность действия, обусловленная его медленным высвобождением из связи с рецепторами. Может применяться у больных сахарным диабетом, а также бронхиальной астмой и подагрой. Обладает выраженым гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД. При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения частоты сокращения сердца. Имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов, практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость. Хорошо переносится пациентами безопасен и эффективен у больных АГ в сочетании с тяжелой сердечной недостаточностью. |
| Лацидипин | Небольшая биодоступность. Недавно на рынке, мало проведено клинических исследований. | Оказывает постепенное и длительное антигипертензивное действие. |
| Фелодипин | В большинстве случаев побочные реакции имеют
дозозависимый характер, появляются сразу после начала лечения. Данные
реакции носят временный характер и проходят со временем. Часты случаи
возникновения отеков на фоне применения данного препарата. |
Эффективен и хорошо переносится пожилыми
пациентами вне зависимости от возраста или сопутствующей патологии, не
оказывает негативного эффекта на концентрацию глюкозы в крови и липидный
профиль Основной фармакодинамической чертой препарата является его сильная сосудистая селективность. Гладкомышечная резистивная мускулатура особенно чувствительна к фелодипину. |
| Нимодипин | Наиболее частые побочные эффекты: гипотония,
тахикардия, пастозность, покраснение лица; диспепсические явления;
расстройства сна, повышение психомоторной активности.
На рынке присутствует только импортный препарат. Дорогой. Неудобно вводить (вводится внутривенно). Практически не влияет на проводимость в AV и SA узлах и сократимость миокрада. Рефлекторно увеличивает ЧСС в ответ на расширение сосудов. |
Блокирует кальциевые каналы в определенных участках мозга, оказывает положительное влияние на способность к обучению и память (ноотропное действие). Эффективен при нарушении мозгового кровоовбращения. |
| Верапамил | При применении больших доз, особенно у
предрасположенных пациентов, возможны выраженная брадикардия, AV блокада,
артериальная гипотензия, появление симптомов сердечной недостаточности. У
пациентов с ИБС или цереброваскулярной недостаточностью чрезмерное снижение
АД на фоне антигипертензивной терапии может привести к развитию инфаркта
миокарда или нарушениям мозгового кровообращения. При быстром в/в введении в
единичных случаях - полная поперечная блокада сердца, асистолия, коллапс.
Верапамил может вызывать бессимптомную атриовентрикулярную блокаду I степени или преходящую брадикардию. |
Антиишемический эффект при регулярном приеме
верапамила возрастает. Не наблюдается ортостатической гипотензии или
рефлекторной тахикардии не вызывает изменений в систолической сердечной
функции у пациентов с нормальной функцией желудочков. Оказывает эффективное
антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях. Замедляется
сократимость желудочков при трепетании или мерцании предсердий.
Восстанавливает синусовый ритм при пароксизмальной суправентрикулярной
тахикардии
Действие Верапамила редко может приводить к атриовентрикулярной блокаде II или III степеней тяжести, брадикардии или в редких cлучаях к асистолии. |
| Дилтиазем | Способность быстро достигать максимальной концентрации, так же быстро проходит действие препарата, опасность возникновения брадикардии. | Дилтиазем является одним из наиболее эффективных и безопасных препаратов современной кардиологии, не влияющий на липидныи и углеводный обмен. Эффективен при наджелудочковых аритмиях уменьшает периферические и почечные эффекты ангиотензина II. |
| Циннаризин | Почти не влияет на АД. иногда возможно умеренная сонливость, сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства; в этих случаях уменьшают дозу. При выраженной артериальной гипотензии. У отдельных больных пожилого возраста появляются (или усиливаются) экстрапирамидные симптомы. Усиливает действие седативных средств и алкоголя. |
Мало побочных эффектов. На рынке данных
препаратов самый дешевый.
Повышает устойчивость тканей к гипоксии. Оказывает непосредственное спазмолитическое действие на кровеносные сосуды, уменьшает их реакцию на биогенные сосудосуживающие вещества. |
Широко используемые в практической медицине блокаторы кальциевых каналов представляют собой гетерогенный класс лекарственных средств. Он состоит из 4 групп химических веществ, разделенных на три поколения, согласно времени открытия конкретного представителя. Они используются более 30 лет, а первым препаратом группы стал верапамил, синтезированный А. Флекенштейном. Также существуют антагонисты кальция (АК), химическая структура которых не позволяет относить их к определенным категориям.
Полный список блокаторов кальциевых каналов состоит из 20 с лишним лекарственных веществ (ЛВ), каждое из которых отличается своими особенностями влияния на биологические ткани человека. По причине различий в химическом строении, их эффект неодинаков и выражен по-разному у представителей различных поколений препаратов класса. Ряд БКК нашел применение в терапевтической отрасли, тогда как некоторые используются в неврологии и гинекологии.
Несмотря на разность в эффектах, все известные блокаторы кальциевых каналов имеют общий механизм фармакологического действия - препятствуют току ионов кальция внутрь клетки через потенциалзависимые медленные каналы. Последние носят название L-каналов и встроены в мембраны клеток гладких мышц сосудов, сократительных кардиомиоцитов, сарколемм скелетных мышц. Также их находят в мембранах нейронов коры мозга (в дендритах и дендритных шипиках нейронов).
Помимо L-каналов в организме существует еще 4 вида специфических белков, изменение структуры которых изменяет внутриклеточную и замембранную концентрацию кальция. Наибольшее значение, помимо оговоренных ранее каналов типа L, имеют потенциалзависимые каналы Т-типа. Они располагаются в клетках с пейсмейкерной активностью. Ими являются атипичные кардиомиоциты, автоматически генерирующие импульс для сокращения миокарда в заданном ритме.
Известные блокаторы кальциевых каналов характеризуются конкурентным ингибированием рецепторов L-типа, в ходе чего внутрицеллюлярная концентрация кальция меняется. Это нарушает процессы сокращения мускулатуры, делает контракцию слабой и неполной из-за невозможности полного контакта актиновых и миозиновых цепей мышечных белков. В атипичных кардиомиоцитах эффекты блокаторов кальциевых каналов позволяют угнетать автоматизм атипичных кардиомиоцитов, оказывая полезный антиаритмический эффект.
Классификация по химическому строению
В химической классификации блокаторы кальциевых каналов, список препаратов которых незначительно расширяется с новыми исследованиями, состоит из 4 главных классов: представителей группы дифенилалкиламинов, дифенилпиперазинов, бензодиазепинов и дигидропиридинов. Все производные данных химических веществ являются (или являлись) лекарственными веществами.
Вещества группы дифенилалкиламинов являются самыми первыми из числа тех составов класса, которые начали использоваться как новогаленовые препараты. Бензотиазепины считаются следующей ветвью, на которую ответвились блокаторы кальциевых каналов. Сейчас препараты группы используются широко в терапевтической и акушерской практике.
Самой динамично развивающейся и наиболее перспективной является группа дигидропиридинов. Она состоит из максимального количества лекарственных веществ, ряд которых входит в стандартные протоколы лечения заболеваний. Чуть меньшее значение имеют дифенилпиперазины - блокаторы медленных кальциевых каналов, препараты на основе которых часто используются в неврологии.
Поколения препаратов антагонистов кальция
БКК (или блокаторы медленных кальциевых каналов) - препараты с разнотипным строением. Они разрабатывались на основе 4 указанных выше классов веществ. Лекарственные вещества, которые отличались меньшим количеством побочных эффектов и имели важное терапевтическое значение, выделены заранее и стали прародителями группы препаратов (первое поколение). Другие средства, превосходящие БКК первого поколения по клинически важным эффектам, в классификации были отнесены ко II и III поколению БКК.
Ниже представлена классификация фенилалкиламинов, дифенилпиперазинов и бензодиазепинов по поколениям, где к конкретному классу отнесены первоначальные лекарственные вещества. Они указаны в виде международных непатентованных названий.
Дифенилпиперазины и бензодиазепины различны по структуре, но эти блокаторы медленных кальциевых каналов имеют общий недостаток - быстро выводятся из крови и имеют малую широту терапевтического действия. Примерно за 3 часа выводится половина всей дозы препарата, потому для создания стабильной терапевтической концентрации требовалось назначать 3- и 4-кратный прием в течение суток.
В связи с малыми различиями терапевтической и токсической дозы увеличение кратности приема препаратов I поколения обуславливает риск интоксикации организма. При этом дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов I поколения плохо переносятся при назначении в таких дозах. По этой причине их прием ограничивается с ослаблением терапевтических эффектов, ввиду чего для монотерапии они непригодны.
Им на смену были синтезированы и испробованы блокаторы кальциевых каналов 3 поколения, которые представлены только в группе дигидроперидинов. Это лекарственные средства, способные дольше оставаться в крови и оказывать свое терапевтическое действие. Они эффективнее и безопаснее, могут применяться шире при ряде патологий. Классификация этих препаратов представлена ниже.
Современные дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов - препараты с увеличенной продолжительностью действия. Их фармакодинамические характеристики позволяют назначать их на 2-кратный и однократный прием в течение суток. Также лекарственные средства ряда дигидропиридинов характеризуются тканевой специфичностью по отношению к сердцу и сосудам периферического русла.
Среди представителей III поколения присутствуют блокаторы медленных кальциевых каналов, препараты на основе которых уже сегодня широко применяются в терапии. Лерканидипин и лацидипин способны расширять сосуды, позволяя значительно усилить антигипертензивное лечение. Чаще они комбинируются с диуретиками и традиционными ингибиторами АПФ.
Фенилалкиламиновый ряд БКК
Данный раздел содержит блокаторы кальциевых каналов, препараты которых используются около 30 лет. Первым является верапамил, который на аптечном рынке представлен в виде следующих препаратов: "Изоптин", "Финоптин", "Вероголид". В составе препарата "Тарка" также присутствует верапамил в комбинации с трандолаприлом.
Такие вещества, как анипамил, фалипамил, галлопамил и тиапамил, отсутствуют в списке доступных и не зарегистрированы в фармакопее. Для некоторых пока не закончены испытания, призванные допустить их к клиническому использованию. Потому пока из числа БКК фенилалкиламинов наиболее безопасным и доступным является верапамил, который используется как антиаритмик.
Ряд дигидропиридинов
В ряду дигидропиридинов присутствуют блокаторы кальциевых каналов, список препаратов на основе которых является самым широким. Эти лекарственные вещества используются очень часто ввиду наличия спазмолитической активности. Наиболее безопасными сейчас считаются дигидропиридины III поколения. Среди них присутствуют лерканидипин и лацидипин.
Лерканидипин производится только двумя фармакологическими компаниями и выпускается в виде препарата "Леркамен" и "Занидип-Рекордати". Лацидипин доступен в более широком разнообразии: "Лаципин", "Лаципил" и "Сакур". Эти торговые наименования препаратов встречаются чаще, хотя по мере расширения доказательной базы лацидипин прочнее укрепится в терапевтической практике.
Среди представителей второго поколения дигидропиридинов представлены блокаторы кальциевых каналов, препараты которых имеют максимально возможное количество дженериков. К примеру, только амлодипин производится более чем 20 фармакологическими компаниями под следующими названиями: "Амлодипин-Фарма", "Тенокс", "Норваск", "Амлокордин", "Асомекс", "Васкопин", "Калчек", "Кардиолопин", "Стамло", "Нормодипин", "Амлотоп".
У исрадипина список дженериков отсутствует, так как этот препарат представлен только одним торговым названием - "Ломир" и его модификацией "Ломир СРО". Также слабое распространение характеризует фелодипин, риодипин, нитрендипин и нисолдипин. В основном данная тенденция обусловлена наличием "Амлодипина" - дешевого и эффективного препарата. Однако при наличии аллергических реакций на "Амлодипин" пациенты вынуждены искать замену среди других представителей класса дигидропиридинов.
Лекарственное вещество риодипин на рынке представлено препаратом "Форидон", а нитрендипин - "Октидипином". Фелодипин в аптечной сети имеет два дженерика - это "Фелодип" и "Плендил". Нисолдипин пока не производится ни одной из фармакологических компаний, а потому пациентам недоступен. Нимодипин предлагается в виде препарата "Нимотоп" и "Нитоп".
Несмотря на уменьшение важности представителей первых поколений, блокаторы кальциевых каналов, лекарства которых использовались ранее, широко представлены на рынке. Нифедипин - самый массовый из числа всех короткодействующих БКК, так как имеет максимальное количество дженериков: "Адалат", "Веро-нифедипин", "Кальцигард", "Занифед", "Кордафлекс", "Коринфар", "Кордипин", "Никардия", "Нифадил", "Нифедекс", "Нифедикор", "Нифекард", "Осмо", "Нифелат", "Фенигидин". Эти лекарства доступны по цене, однако их распространенность постепенно снижается из-за появления более эффективных средств.
Классификация неспецифических БКК
Данная группа лекарств содержит блокаторы кальциевых каналов, список препаратов которых ограничен 5 веществами. Это мибефрадил, пергексилин, лидофлазин, кароверин и бепридил. Последний относится к классу бензодиазепинов, но отличается рецептором. Он избирательно ограничивает проходимость ионов кальция по Т-каналам пейсмейкеров и способен блокировать натриевые каналы проводящей системы сердца. В связи с данным механизмом действия бепридил используется как антиаритмик.
Еще более перспективным препаратом является "Мебефрадил", который тестируется как антиангинальное средство. На данный момент существует ряд публикаций авторов, доказывающих его эффективность при инфаркте миокарда и стенокардии. Потому он будет отнесен к категории веществ, в которых присутствуют блокаторы медленных кальциевых каналов, способные продлевать жизнь пациента с острой коронарной патологией. В этой группе пока очень мало доступных и высокоэффективных средств.
Исключением может стать более доступный по цене "Лидофлазин". Исследования позволяют заключить, что последний обладает способностью не только расширять артерии сердца, одновременно снижая артериальное давление, но и стимулировать рост новых сосудов. Развитие коллатерального кровообращения в сердце имеет огромную важность. Поскольку блокаторы кальциевых каналов - препараты преимущественно гетерогенные, а лидофлазин структурно схож с фенилалкиламином, закономерно, что он имеет аналогичные побочные эффекты и может применяться только вне острой коронарной патологии.
Терапевтическое применение "Лидофлазина"
"Лидофлазин" является представителем категории препаратов, обладающих слабовыраженной блокирующей способностью в отношении кальциевых каналов. Терапевтический эффект "Лидофлазина" схож с таковым у флунаризина, однако отличается расширением венечных артерий сердца, в связи с чем используется при ишемической болезни миокарда вне острых проявлений. Препараты, в которых действующим веществом является лидофлазин, имеют несколько торговых наименований: "Ордифлазин","Клиниум", "Клавиден", "Клинтаб" и "Корфлазин". Они могут применяться при нетяжелой стенокардии, не сопряженной с наличием протяженных стенозов венечных артерий сердца.
Суточная доза "Лидофлазина" составляет 240-360 мг. В таком режиме (по 2-3 раза в сутки) вещество применяется почти полгода. Безопасность препарата доказывает ряд исследований, тогда как у препаратов кароверина и пергексилина их не имеется. Эти вещества находятся на стадии изучения клинической эффективности и токсичности.
Сферы применения БКК
Современные блокаторы кальциевых каналов, список препаратов которых пополняется новыми веществами, используются в терапевтической практике с целью достижения нескольких типов эффектов: гипотензивного, антиангинального, антиишемического и антиаритмического. С этой целью БКК применяются в следующих случаях:
- при стенокардии напряжения для расширения сосудов сердца (дигидроперидины, преимущественно амлодипин);
- при вазоспастической стенокардии (амлодипин);
- при синдроме Рейно (дигидропиперидины, преимущественно амлодипин);
- при артериальной гипертензии (дигидроперидины, преимущественно амлодипин, реже лерканидипин и лацидипин);
- при наджелудочковых тахиаритмиях (фенилалкиламины, преимущественно верапамил).
В остальных случаях считается, что блокаторы кальциевых каналов, классификация которых указана выше, не показаны. Исключением является только группа дифенилпиперазинов, представленная "Циннаризином" и "Флунаризином". Эти лекарственные средства могут применяться при артериальной гипертензии подростков и беременных, а также при профилактике сосудистых нарушений в головном мозге, спровоцированных гипертоническими кризами.
Главные терапевтические эффекты антагонистов кальция
В связи с блокадой потенциалзависимых кальциевых каналов, у АК существует ряд полезных терапевтических эффектов, имеющих важность при лечении стенокардии, артериальной гипертензии, аритмий. Это позволяет использовать селективные блокаторы кальциевых каналов для их лечения вместе с рядом вспомогательных препаратов других классов.
При стенокардии за счет антагонистов кальция происходит расширение артериальных сосудов миокарда и полезное угнетение сократимости сердечной мышцы. Этим улучается питание миокардиальных клеток с одновременным снижением их потребности в кислороде. При терапии ангинозные приступы развиваются реже и являются менее продолжительными. Также при вазоспастической стенокардии антагонисты кальция считаются самыми эффективными препаратами для предупреждения и купирования приступа ангинозных болей.
Препараты группы способствуют усилению эндокардиально-эпикардиального кровотока, улучшая кровоснабжение миокарда на фоне его гипертрофии. АК обладают свойством снижения преднагрузки за счет значительного уменьшения количества притекающей к сердцу крови. Лекарственные вещества группы блокаторов кальциевых каналов снижают и кардиальную постнагрузку, способствуя стабилизации метаболических процессов при ишемической болезни миокарда.
При артериальной гипертензии блокаторы кальциевых каналов опосредуют снижение общего периферического сопротивления сосудистого русла. Эффект достигается за счет расширения мышечных стенок артерий и сопровождается снижением систолического и диастолического давления в сосудах. Также кальциевые блокаторы ослабляют эффекты ангиотензина на сосудистую стенку, препятствуя росту АД. Они же являются лекарственными препаратами второго ряда, необходимыми для лечения АГ у беременных женщин.
Сопутствующие терапевтические эффекты
Любые блокаторы кальциевых каналов, механизм действия которых изучен недостаточно, имеют и второстепенные эффекты. Также их применение ограничивается недостаточной информативностью имеющихся научных исследований, призванных доказать уместность применения данного лекарственного вещества при хронической ишемии миокарда. Здесь также оказываются полезными следующие эффекты группы препаратов:
- блокада каналов кальция в тромбоцитах со снижением скорости их агрегации;
- улучшение почечного кровотока с ослаблением активности РААС и падением АД.
Нимодипин селективен в отношении сосудов головного мозга, а потому снижает вероятность развития вторичного вазоспазма при субарахноидальных кровоизлияниях. Но при ХСН БКК нежелательны, так как ухудшают прогноз для жизни. Допускается только прием амлодипина и фелодипина, если имеется тяжелая артериальная гипертензия или стенокардия, не корригируемые бетаблокаторами, иАПФ, диуретиками. С этой же целью могут применяться лерканидипин и лацидипин.
Побочные эффекты
Регулярный прием короткодействующих БКК (нифедипина) недопустим, так как вызывает рефлекторную активацию симпатической нервной системы и способен развивать постуральную гипотензию, повышая риск развития ишемического инсульта и инфаркта миокарда. Также они способны вызывать повторный гипертонический криз или стенокардитический приступ ввиду синдрома отмены.
Короткодействующие препараты БКК пригодны только для купирования кризов и приступа стенокардии, но затем должны добавляться длительнодействующие иАПФ и бетаблокаторы. Совместное применение БКК с нитратами и ИАПФ приводит к появлению отеков конечностей, покраснению кожи и лица. Без нитратов побочный эффект слабее.
Дигидропиридины вызывают гиперплазию десен при длительном применении. Эти же препараты противопоказаны при стенозах аорты и каротидных сосудов из-за риска ишемического инсульта. Их применение недопустимо в острой фазе ИМ и при нестабильной стенокардии (синдром обкрадывания), и также не доказана их эффективность при вторичной профилактике ИМ.
Препараты, которые понижают количество ионов кальция внутри клеток, названы блокаторами кальция (медленных кальциевых каналов). Зарегистрированы три поколения этих лекарственных средств. Используются для лечения ишемической болезни, повышенного давления крови и тахикардии, гипертрофической кардиомиопатии.
📌 Читайте в этой статье
Общие сведения о блокаторах кальциевых каналов
Медикаменты этой группы имеют различное строение, химические и физические свойства, терапевтические и побочные эффекты, но их объединяет единый механизм действия. Он заключается в торможении переноса ионов кальция через мембрану.
Среди них выделяют препараты с преимущественным влиянием на сердце, на сосуды, избирательного (селективного) и неизбирательного действия. Часто в одном препарате находится блокатор в комплексе с мочегонным средством.
Блокаторы кальциевых каналов (БКК) используют для лечения в кардиологии около 50 лет, это связано с такими преимуществами:
- клиническая эффективность при ишемии миокарда;
- лечение и профилактика , ;
- снижение риска осложнений и смертности при болезнях сердца;
- хорошая переносимость и безопасность даже длительных курсов;
- отсутствие привыкания;
- нет отрицательного влияния на обменные процессы, накопления мочевой кислоты;
- могут использоваться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом, болезнями почек;
- не снижают умственную или физическую активность, потенцию;
- имеют антидепрессивное воздействие.
Механизм действия препаратов
Главным фармакологическим действием БКК является торможение перехода кальциевых ионов из внеклеточного пространства в мышечные волокна сердца и сосудистых стенок сквозь медленные каналы типа L. При дефиците кальция эти клетки теряют способность к активному сокращению, поэтому происходит расслабление коронарных и периферических артерий.
Кроме этого, применение препаратов проявляется таким образом:
- понижается потребность миокарда в кислороде;
- улучшается переносимость физических нагрузок;
- низкое сопротивление артериальных сосудов приводит к уменьшению нагрузки на сердце;
- активизируется кровоток в зонах ишемии, восстанавливается поврежденный миокард;
- тормозится движение кальция в узлах и волокнах проводящей системы, что замедляет ритм сокращений и активность патологических очагов возбуждения;
- замедляется склеивание тромбоцитов и выработка тромбоксана, увеличивается текучесть крови;
- происходит постепенная регрессия гипертрофии левого желудочка;
- существенно снижается перекисное окисление жиров, а значит, и образование свободных радикалов, разрушающих клетки сосудов и сердца.
Влияние антагонистов кальция на процесс атеросклеротического поражения артерий и вен позволяет воздействовать на основную причину ишемической и гипертонической болезни.
Медикаменты на начальных стадиях предотвращают формирование бляшки, закупоривающей артерии, не дают коронарным сосудам суживаться и останавливают разрастание гладких мышц сосудистой стенки.
Применение антиангинальных или селективных блокаторов
Основными показаниями к использованию БКК являются такие болезни:
- гипертония первичная и симптоматическая, в том числе и при кризе (капли или таблетка понижает давление за 10 минут);
- стенокардия покоя и напряжения (при брадикардии и блокаде, гипертензии используют Нифедипин, а – или Дилтиазем);
- тахикардия, мерцание, лечат Верапамилом;
- острые нарушения кровотока головного мозга (Нимотоп);
- хроническая церебральная ишемия, энцефалопатия, укачивание, головная боль по типу мигрени (Циннаризин);
- (Амлодипин, Нифедипин, Прокорум);
- (Коринфар, Лаципил).
Не менее эффективным оказалось использование антагонистов кальция при спазме бронхов, заикании, аллергии (Циннаризин), комплексном лечении старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, хроническом алкоголизме.
Смотрите на видео о выборе препаратов от гипертонии:
Противопоказания
Имеются общие ограничения для назначения препаратов группы блокаторов каналов кальция. К ним относятся:
- синдром угнетения синусового узла,
- , инфаркт (риск осложнений),
- низкий уровень артериального давления,
- острые проявления недостаточности работы сердца,
- выраженная почечная или печеночная патология,
- беременность, кормление ребенка грудью, детский возраст.
Кроме этого, препараты, в составе которых есть Верапамил или его аналоги, противопоказаны при , блокаде проведения импульсов, а Нифедипин – при тахикардии.
Для больных с сердечной недостаточностью, инфарктом особенную опасность представляют медикаменты короткого действия типа Нифедипина. Выраженная недостаточность кровообращения не лечится с использованием Верапамила или Дилтиазема.
Виды блокаторов медленных кальциевых каналов
Так как группа БКК объединяет разнородные препараты, то предложено несколько вариантов классификаций. Существует три поколения медикаментов:
- первое – Изоптин, Коринфар, Дилтиазем;
- второе – Галлопамил, Лаципил, Форидон, Клентиазем;
- третье – Леркамен, Занидип, Нафтопидил.
По влиянию на основные клинические симптомы выделяют такие подгруппы:
- расширяющие периферические артериолы – Нифедипин, Фелодипин;
- улучшающие коронарный кровоток – Амлодипин, Фелодипин;
- понижающие сократимость миокарда – Верапамил;
- тормозящие проводимость и автоматизм – Верапамил.
В зависимости от химического строения БКК подразделяют:
- Группа нифедипина – Коринфар, Норваск, Лаципил, Локсен, Нимотоп, Форидон. Преимущественно расширяют периферические артерии.
- Группа верапамила – Изоптин, Веранорм, Прокорум. Действуют на миокард, тормозят проведение сердечного импульса по предсердиям, не влияют на сосуды.
- Группа дилтиазема – Кардил, Клентиазем. В равной степени действуют на сердце и сосуды.
- Группа циннаризина – Стугерон, Номигрейн. Расширяют в основном мозговые сосуды.
Препараты 3 поколения
Для блокаторов кальция первого поколения характерна низкая биодоступность, недостаточная избирательность действия, быстрое выведение из организма. Это требует частого приема и достаточно высоких доз. Второе поколение лишено этих недостатков, так как препараты длительно находятся в крови, их усваиваемость гораздо выше.
Третье поколение БКК представлено Леркаменом. Он хорошо проникает в мембрану клетки, накапливается в ней и медленно вымывается. Поэтому, несмотря на недолгую циркуляцию в крови, его эффект длительный. Используют препарат 1 раз в сутки, что позволяет поддерживать постоянный эффект и удобно для пациента.
Действие Леркамена проявляется в расслаблении стенки сосудов, он не понижает сократительную способность миокарда, что делает его самым безопасным средством для лечения гипертензии или стенокардии при слабости сердечной мышцы.
При этом у препарата имеются и другие положительные влияния на гемодинамику:
- улучшает мозговое кровообращение,
- защищает клетки мозга от разрушения,
- действует как антиоксидант,
- расширяет артерии почек тормозит их склерозирование,
- оказывает выраженное гипотензивное действие,
- относится к кардио- нефро- и церебропротекторам.
Побочные эффекты:
- головной боли,
- отеков,
- падения давления,
- покраснения лица,
- ощущения приливов жара,
- учащения пульса,
- торможения проведения сердечного импульса.
Верапамил тормозит проводимость и функцию автоматизма, может вызвать блокаду и асистолию. Реже возникают: запор, нарушение пищеварения, сыпь, кашель, затрудненное дыхание и сонливость.
Блокаторы медленных кальциевых каналов эффективно понижают давление крови, при длительном курсе терапии препятствуют гипертрофии миокарда, защищают внутреннюю оболочку сосудов от атеросклеротического процесса, выводят натрий и воду благодаря расширению почечных артерий. Они снижают уровень смертности и частоту осложнений при болезнях сердца, повышают переносимость физических нагрузок и не имеют выраженных побочных действий.
Читайте также
Современные, новейшие и самые лучшие препараты для лечения гипертонии позволяют контролировать свое состояние с наименьшими последствиями. Какие препараты выбора назначают врачи?
Как правило, лечение сводится к коррекции гипотензивной терапии и назначению препаратов, улучшающих микроциркуляцию в тканях. При неэффективности этих методов показано хирургическое вмешательство.
Блокаторы кальциевых каналов, или антагонисты кальция (АК) – это лекарственные вещества, тормозящие вход ионов кальция внутрь клеток по кальциевым каналам.
Кальциевые каналы представляют собой белковые образования, через которые по направлению в клетку и из клетки двигаются ионы кальция. Эти заряженные частицы участвуют в образовании и проведении электрического импульса, а также обеспечивают сокращение мышечных волокон сердца и сосудистых стенок.
Антагонисты кальция активно используются в терапии , гипертонической болезни и .
Эти препараты замедляют поступление кальция в клетки. При этом расширяются коронарные сосуды, улучшается кровоток в сердечной мышце. В результате улучшается снабжение миокарда кислородом и выведение из него продуктов обмена веществ.
Снижая частоту сокращений сердца и сократимость миокарда, АК уменьшают потребность сердца в кислороде. Эти лекарства улучшают диастолическую функцию миокарда, то есть его способность расслабляться.
АК расширяют периферические артерии, способствуя снижению артериального давления.
Некоторые средства из этой группы (верапамил, дилтиазем) имеют антиаритмические свойства.
Эти препараты уменьшают агрегацию («склеивание») тромбоцитов, препятствуя образованию тромбов в коронарных сосудах. Они проявляют антиатерогенные свойства, улучшая показатели холестеринового обмена. АК защищают клетки, подавляя процессы перекисного окисления липидов и замедляя выход в цитоплазму опасных лизосомальных ферментов.
Классификация в зависимости от химического строения
АК в зависимости от химической структуры делятся на три группы. В каждой из групп выделяют препараты I и II поколений, отличающиеся друг от друга избирательностью («целенаправленностью») действия и длительностью эффекта.
Классификация АК:
Производные дифенилалкиламина:
- 1 поколение: верапамил (изоптин, финоптин);
- 2 поколение: анипамил, галлопамил, фалипамил.
Производные бензотиазепина:
- 1 поколение: дилтиазем (кардил, дилзем, тилзем, дилакор);
- 2 поколение: алтиазем.
Производные дигидропиридина:
- 1 поколение: нифедипин (коринфар, кордафен, кордипин, фенигидин);
- 2 поколение: амлодипин (норваск), исрадипин (ломир), никардипин (карден), нимодипин, нисолдипин (сискор), нитрендипин (байпресс), риодипин, фелодипин (плендил).
Производные дифенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем) действуют и на сердце, и на сосуды. У них выражено антиангинальное, антиаритмическое, гипотензивное действие. Эти средства уменьшают частоту сокращений сердца.
Производные дигидропиридина расширяют сосуды, обладают антигипертензивным и антиангинальным действием. Они не используются для лечения аритмий. Эти препараты вызывают увеличение частоты сердечных сокращений. Их эффект при стенокардии напряжения и более выражен, чем у первых двух групп.
В настоящее время широко используются производные дигидропиридина II поколения, в частности, амлодипин. Они обладают большой продолжительностью действия и хорошо переносятся.
Показания к применению
Стенокардия напряжения
Для длительной терапии применяются верапамил и дилтиазем. Они наиболее показаны у молодых больных, при сочетании стенокардии с синусовой брадикардией, артериальной гипертензией, бронхиальной обструкцией, гиперлипидемией, дискинезией желчевыводящих путей, склонностью к диарее. Дополнительными показаниями к выбору этих препаратов являются и цереброваскулярная недостаточность.
Во многих случаях показана комбинированная терапия, сочетающая дилтиазем и бета-адреноблокаторы. Сочетание АК с нитратами не всегда эффективно. Комбинация бета-блокаторов и верапамила может применяться с большой осторожностью, чтобы избежать возможной выраженной брадикардии, артериальной гипотонии, нарушения сердечной проводимости и снижения сократимости миокарда.
Инфаркт миокарда
При трансмуральном инфаркте миокарда («с зубцом Q») АК не показаны.
Гипертоническая болезнь
АК способны вызывать обратное развитие , защищают почки, не вызывают нарушений обмена веществ. Поэтому они широко используются в терапии гипертонической болезни. Особенно показаны производные нифедипина II поколения (амлодипин).
Эти препараты особенно показаны при сочетании артериальной гипертензии со стенокардией напряжения, нарушениями липидного обмена, обструктивными заболеваниями бронхов. 
Они помогают улучшить функцию почек при диабетической нефропатии и хронической почечной недостаточности.
Препарат «Нимотоп» особенно показан при сочетании гипертензии и цереброваскулярной недостаточности. При нарушениях ритма и гипертонии особенно рекомендуют использовать препараты групп верапамила и дилтиазема.
Нарушения сердечного ритма
В лечении аритмий применяются средства из групп верапамила и дилтиазема. Они замедляют проводимость сердца и снижают автоматизм синусового узла. Эти медикаменты подавляют механизм re-entry при суправентрикулярных тахикардиях.
АК применяются для купирования и профилактики приступов суправентрикулярной тахикардии. Они также помогают снизить частоту сокращений сердца при . Назначаются эти медикаменты и для лечения суправентрикулярной экстрасистолии.
При желудочковых нарушениях ритма АК неэффективны.
Побочные эффекты
АК вызывают расширение сосудов. В результате может появиться головокружение, головная боль, покраснение лица, учащенное сердцебиение. В результате низкого сосудистого тонуса возникают отеки в области голеней, голеностопных суставов, стоп. Особенно это характерно для препаратов нифедипина.
АК ухудшают способность миокарда к сокращению (отрицательное инотропное действие), замедляют ритм сердца (отрицательное хронотропное действие), замедляют атриовентрикулярную проводимость (отрицательное дромотропное действие). Эти побочные эффекты более выражены у производных верапамила и дилтиазема.
При использовании препаратов нифедипина возможны запоры, диарея, тошнота, в редких случаях рвота. Применение верапамила в высоких дозах у некоторых больных вызывает выраженный запор.
Довольно редко возникают побочные эффекты со стороны кожи. Они проявляются покраснениями, сыпью и зудом, дерматитом, васкулитом. В тяжелых случаях вероятно развитие синдрома Лайелла.
Синдром отмены
После внезапного прекращения приема АК гладкая мускулатура коронарных и периферических артерий становится гиперчувствительной к ионам кальция. В результате развивается спазм этих сосудов. Он может проявиться учащением приступов стенокардии, повышением артериального давления. Синдром отмены менее характерен для группы верапамила.
Противопоказания
В связи с разницей в фармакологическом действии препаратов противопоказания для разных групп различаются.
Производные верапамила и дилтиазема не должны назначаться при , атриовентрикулярной блокаде, систолической дисфункции левого желудочка, кардиогенном шоке. Они противопоказаны при уровне систолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст., а также с антероградным проведением по дополнительному пути.
Препараты из групп верапамила и дилтиазема относительно противопоказаны при дигиталисной интоксикации, выраженной синусовой брадикардии (менее 50 ударов в минуту), склонности к тяжелым запорам. Они не должны комбинироваться с бета-адреноблокаторами, нитратами, празозином, хинидином и дизопирамидом, потому что в этом случае существует опасность резкого снижения артериального давления.
